Periodo medievale
Con l'imperatore Enrico IV la città si rifiutò di pagare gli oppressivi balzelli che l'impero richiedeva e che il vescovo conte imponeva ai cittadini. Nacque cosi la narrazione del leggendario scontro tra il principe Enrico e Giovanni Baldesio (Zanén de la Bàla) gonfaloniere maggiore della città. Zanén disarcionò il principe risparmiando alla città il pagamento della palla d'oro di circa tre chili che tutti gli anni la città doveva all'imperatore e che per quell'anno fu donata a Berta, la fidanzata del cavaliere, come dote per il suo matrimonio. A questa leggenda si aggiunge una notizia storica pochi anni dopo. Lo stemma cittadino ricorda appunto questo episodio, col braccio di Baldesio che sorregge la palla d'oro del tributo, con il motto riportante la frase "la mia forza sta nel braccio" in lingua latina.
Nel 1093 si formò una alleanza militare anti imperiale capeggiata da Matilde di Canossa, che aveva numerosi possedimenti a cavallo del Po, con l'alleanza di Lodi, Milano, Cremona, Piacenza. Il conflitto si risolse con il giuramento di obbedienza dell'imperatore Enrico IV a papa Urbano II e con la donazione nel 1098 dell'Insula Fulcheria (l'area di Crema) alla città di Cremona che con questo atto si costituì in libero comune, diventando una delle più ricche, potenti e popolose città dell'italia Settentrionale.
A partire da questa data il comune lottò con i comuni vicini per ampliare o difendere il proprio territorio. Le guerre furono numerose e spesso vittoriose come nel 1107 per il possesso di Tortona o nel 1111 che segnò la sconfitta nei pressi di Bressanoro. In questo periodo la città ebbe forti divisioni interne fra la parte di città legata ai ghibellini, città vecchia, e quella legata a guelfi, città nuova. Il conflitto giunse al punto di creare due palazzi comunali con l'edificazione del Palazzo Cittanova, ancora esistente.
Con la discesa del Barbarossa la città si alleò all'imperatore che appoggiò Cremona contro la rivolta di Crema aiutata dai milanesi nelle loro rivendicazioni d'indipendenza. La vittoria e la fedeltà all'impero permise al comune di battere moneta e quindi di creare una zecca con la realizzazione di una bolla imperiale.
Nel 1160 Cremona riconquistò Crema e dando appoggio all'imperatore dà l'assalto a Milano distruggendola (1162), alla città fu affidata l'area di Porta Romana in Milano.
È solo nel 1167 che la città si schiera con gli altri comuni italiani contro l'impero entrando a far parte della Lega Lombarda che il 29 maggio 1176 sconfisse le truppe imperiali a Legnano. L'unione durò poco e le città tornarono a scontrarsi nel 1213 a Castelleone dove i cremonesi sconfissero una lega milanese composta dai comuni di Lodi, Piacenza, Crema, Novara, Como e l'appoggio dei bresciani. Nel 1232 inizia il legame tra Cremona e l'imperatore Federico II chiamato in causa in una disputa di potere interno alla città. La nuova alleanza con l'impero portò alla vittoria nella battaglia di Cortenuova contro la Lega Lombarda. Federico II portò spesso la sua corte nella città e l'unico episodio spiacevole fu la sconfitta ad opera dei parmigiani a Vittoria, città creatura di Federico II, che portò alla cattura di più di duemila cremonesi.
Alcuni anni dopo la ritorsione nei confronti dei parmigiani fu molto dura con una sconfitta militare ad opera di Umberto Pallavicino (o Pelavicino) durante la quale sottrassero il carroccio nemico e i pantaloni, che in segno di profondo scherno e derisione rimasero appesi alle volte del duomo di Cremona per secoli.

Periodo delle signorie
Il 1º novembre 1266 Umberto Pallavicino venne cacciato dalla città e con esso cadde il governo ghibellino. Al suo posto prese il potere Buoso da Dovara, anch'egli ghibellino, il quale lo cedette al Consorzio di Pace e Fede il quale lo gestì sino al 31 dicembre 1270. L'anno seguente fu istituita la figura del Capitano del Popolo che assunse, per parte guelfa, i poteri comunali. Questa fase durò sino al 1276 quando Cremona passò alla signoria del marchese Cavalcabò, che ne diresse indirettamente le sorti sino al 1305 e il figlio Guglielmo Cavalcabò ne ereditò i poteri sino al 1310.
In questo periodo furono costruite numerose opere edilizie: la cella campanaria del Torrazzo e la ghirlanda ottagonale con cuspide conica, la chiesa romanica di S.Francesco, i transetti della cattedrale e la costruzione della Loggia del Militi. Sempre nello stesso periodo vi furono numerose sistemazione agrarie tra le quali si può menzionare la realizzazione di importanti canali irrigui nel territorio a vocazione agricola; un esempio per tutti fu la costruzione del Dugale Delmona databile agli inizi del XIV sec.
A partire dal 1311 la signoria dei Cavalcabò si alternò con signori esterni alle famiglie cremonesi di partito guelfo. Tra questi vi furono Arrigo VII di Lussemburgo ghibellino nel 1311, Gilberto da Correggio nel 1312 e Roberto di Puglia nel 1313. Con la fine della signoria di Giacomo Cavacabò il 29 novembre 1322 entrò in scena un'altra influente famiglia lombarda i Visconti, con Galeazzo I, che influenzeranno la storia della città per i successivi centocinquanta anni.
La città fu retta dai Visconti in alternanza con importanti figure politiche nel panorama europeo del tempo, come Ludovico il Bavaro imperatore nel 1327 o Giovanni di Lussemburgo re di Boemia nel 1331, sino al 1403. In quell'anno vi fu la riconquista della signoria da parte della famiglia Cavalcabò che non durò a lungo. Il 25 luglio del 1406 Cabrino Fondulo, capitano delle truppe di Ugolino Cavalcabò, uccise con un inganno i maschi della famiglia Cavalcabò assumendola signoria della città. Impossibilitato a gestire il potere si ritirò a Castelleone in cambio di 40000 fiorini d'oro pagati dalla famiglia Visconti.
Nel 1406 la signoria passò definitivamente Filippo Maria Visconti che la rese ereditaria. Cremona con questo atto entrò definitivamente nel Ducato di Milano e ne seguì le sorti sino all'unità d'Italia.
Sotto i Visconti prima e gli Sforza poi Cremona ebbe un intenso sviluppo culturale e religioso. Nel 1411 Palazzo Cittanova divenne sede dell'Università dei Mercanti di fustagno. Nel 1441 la città fu scelta per celebrare le nozze tra Francesco I Sforza e Bianca Maria Visconti il 25 ottobre nel tempietto eretto dai Benedettini, oggi sostituito dalla chiesa di S. Sigismondo costruita in un periodo di poco successivo. Si racconta che proprio nel banchetto nuziale di Francesco Sforza e Bianca Maria Visconti sia stato servito per la prima volta il torrone, che è ora uno dei prodotti più noti di Cremona; ma non si tratta di verità storica, e neppure di tradizione antica, in quanto si tratta di una felice trovata pubblicitaria dell'industria dolciaria cremonese del primo Novecento. Anche Ludovico il Moro finanziò importanti opere cittadine per la cattedrale, come il sopralzo del frontone e la realizzazione del porticato denominato la Bertazzola, il battistero, rivestito parzialmente in marmo, il rifacimento della facciata della chiesa di S.Agata e del Palazzo Comunale.
Nel 1446, Cremona fu accerchiata dalle truppe di Francesco Piccinino e di Luigi dal Verme. I Veneziani inviarono in suo soccorso Scaramuccia da Forlì, che riuscì a superare l'assedio, provocando il fallimento dell'impresa dei due condottieri e portando alla liberazione della città.